AHCC® come coadiuvante nella terapia del tumore al colon con bloccanti del check-point immunitario
Lo studio “AHCC®, a Standardized Extract of Cultured Lentinula Edodes Mycelia, Promotes the Anti-Tumor Effect of Dual Immune Checkpoint Blockade Effect in Murine Colon Cancer”, pubblicato su Frontiers in Immunology nel 2022, ha dimostrato per la prima volta che una combinazione di AHCC® per os aggiunta ad un doppio blocco del checkpoint immunitario (DICB) attuato con bloccanti PD-1 e CTLA-4, ha ridotto la crescita tumorale e aumentato l’espressione di granzima B e Ki-67 da parte delle cellule T CD8+ infiltranti il tumore nei topi affetti da cancro del colon MC38 rispetto a una combinazione di acqua e DICB.
AHCC: origine, composizione e potenzialità
L’AHCC® (Active Hexose Correlated Compound) è un estratto standardizzato di micelio coltivato di Lentinula edodes, più noto come fungo shiitake, contenente oligosaccaridi, amminoacidi e minerali, la cui metodica estrattiva è stata messa a punto e brevettata dall’azienda giapponese AminoUp. Le molecole più abbondanti nell’estratto AHCC® sono i composti oligosaccaridici, che comprendono circa il 74% del peso secco di AHCC®, di cui il 20% circa sono rappresentati dagli alfa-1,4-glucani.
Precedenti studi su esseri umani e animali avevano dimostrato i possibili effetti di AHCC® sulla quantità e la funzione delle cellule T ed NK. Inoltre, la soppressione della crescita tumorale da parte di AHCC® era già stata verificata su modelli murini di melanoma ed epatoma e su soggetti umani nei tumori cervicali uterini da HPV.
Necessità di agenti coadiuvanti nella terapia con ICB
L’introduzione di anticorpi che prendono di mira le molecole del checkpoint immunitario ha rivoluzionato la terapia oncologica.
Gli anticorpi monoclonali che bloccano il legame delle molecole del checkpoint immunitario PD-1 e CTLA-4 ai rispettivi ligandi (ICB) riescono a ripristinare l’immunità esaurita delle cellule T contro i tumori, portando alla soppressione della crescita tumorale.
Una combinazione (DICB) di nivolumab (anticorpo anti-PD-1) e di ipilimumab (anticorpo anti-CTLA-4) è stata approvata dalla FDA per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico trattati in precedenza con farmaci chemioterapici standard; tuttavia, un certo numero di tumori non risponde o diventa resistente alla terapia con DICB mentre i pazienti trattati con DICB spesso sviluppano eventi avversi correlati al sistema immunitario come polmonite, colite ed endocrinopatie, che possono essere gravi e fatali.
Da qui è partita l’ipotesi che AHCC® potesse aumentare l’effetto antitumorale di DICB tramite il potenziamento dell’immunità delle cellule T utilizzando un modello eterotopico di cancro del colon murino.
I risultati dello studio hanno mostrato che AHCC® ha migliorato l’effetto soppressivo di DICB sul tumore, nonché l’espressione di molecole citotossiche e la capacità proliferativa delle cellule T, in particolare delle cellule T CD8+ infiltranti il tumore, nei topi portatori di tumore MC38, influenzando potenzialmente anche il microbiota intestinale.
Ruolo del microbiota nell’attività di ICB e di AHCC
Il microbiota intestinale può partecipare allo sviluppo e alla regolazione delle risposte immunitarie sistemiche influenzando le cellule immunitarie innate e adattative; in effetti, una crescente mole di prove da studi su animali e umani supporta la possibile relazione del microbioma intestinale con l’immunoterapia anticancro, influenzandone l’efficacia e la tossicità.
Non a caso, infatti, per un ottimale effetto antitumorale della terapia con anticorpi anti-CTLA-4 è richiesta la presenza di particolari specie di Bacteroides, tra cui Bacteroides thetaiotaomicron e Bacteroides fragilis sia nei topi e negli esseri umani con melanoma; analogamente, una maggior presenza di specie di Bifidobacterium ha migliorato l’efficacia dell’anticorpo anti-PD-L1 con una maggiore maturazione delle cellule dendritiche nonché l’attività delle cellule T CD8+ nel microambiente tumorale in un modello murino di melanoma.
In questo studio, per esempio, l’abbondanza relativa di specie della famiglia Ruminococcaceae, in particolare del Faecalibacterium prausnitzii, principale produttore di butirrato, è aumentata nei topi malati trattati con AHCC® e DICB rispetto agli stessi topi trattati con acqua e DICB. Inoltre, la somministrazione di antibiotici ha annullato il beneficio dell’aggiunta di AHCC® alla terapia DICB in questi topi.
Questi risultati suggeriscono il possibile ruolo del microbiota intestinale nel moderare l’effetto benefico di AHCC® nell’ambito della terapia con DICB.
Prospettive di integrazione tra farmaci, nutraceutici e probiotici
In sintesi, lo studio ha dimostrato che l’aggiunta di AHCC® ha promosso l’effetto soppressivo del tumore da parte della combinazione di anticorpi monoclonali anti-PD-1 e anti-CTLA-4 nei topi affetti da tumore del colon MC38, anche attraverso la mediazione del microbioma intestinale.
Ci auguriamo, pertanto, che studi futuri possano testare altre possibili combinazioni virtuose tra AHCC® e farmaci antitumorali e anche identificare con sempre maggior chiarezza i batteri correlati all’effetto combinato della terapia AHCC® e DICB, in modo tale che la somministrazione ai pazienti di tali batteri, purché aventi caratteristiche probiotiche, possa migliorare l’efficacia delle terapie oncologiche e ridurne gli effetti collaterali.
